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Cell揭示生长因子受体信号的枢纽蛋白

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来源: 作者: 2019-05-17 02:46:36

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Grb2发音读作“grab2”,一度被认为只是蛋白质间的一个被动连接,而实际上确切与它的绰号相匹配参与控制了一条重要的细胞信号通路。来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们将这一研究发现报告在了6月22日的《细胞》(Cell)杂志上。

“Grb2作为份子开关调控了通过成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的正常信号,”文章的资深作者、德克萨斯大学MD安德森中心生物化学和份子生物学系JohnLadbury博士说。

“也许最好的思考方式是在生长因子结合到FGFR激活这一信号通路之前,Grb2调控了细胞的稳态,”Ladbury说。

Ladbury指出除发现了FGFR信号的一个基本方面,研究人员的发现还为存在于乳腺癌、膀胱癌、胃癌和黑色素瘤中的基因组改变为什么有可能促进了癌症的形成和生长提供了一个有可能的解释。

FGFR在细胞表面有一个停泊位点接受生长因子,另一个胞内结构域以磷酸化作用的方式将生长因子信号传递至细胞内蛋白。

FGFR利用磷酸化作用来调控许多重要的过程,包括细胞周期、细胞增殖和迁移。当其中一些信号过度激活时,它们可以促进肿瘤生长和存活。

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准备出发

Grb2的全名反映了它的位置:生美曝中国核潜艇首次带弹巡航 能打遍美国全境
长因子受体-结合蛋白2。在上世纪90年代匆匆绘制了分子信号通路的图谱时,Ladbury就指出Grb2被标记为一种“衔接蛋白”,在不连接到其他蛋白质时自身没有活性。

Ladbury说以后才明确在每条信号通路中每种蛋白的功能,并且现在科学家们仍在这一领域奋力追逐。

“你想一想看,为什么一个细胞要麻烦地生成一种蛋白而在一种蛋白和另一种之间只起一个被动的作用,”Ladbury说。他和他的同事们发现Grb2的情况并非如此简单。

他们证实Grb2结合到了FGFR的内部信号区域,在阻断受体激活其他信号的同时使得基线水平的FGFR的磷酸化不足以招募其他蛋白来触发信号。这类基线磷酸化作用发生在没有生长激素激活受体的情况下,且只在Grb2结合FGFR时发生。

Ladbury说:“你可以理解为就像一辆汽车处于待速空挡。它的引擎正在运转但它却不会去到任何地方。”

然而它做好了行动的准备,研究小组发现这一FGFR的待速版本更有可能吸引外部生长因子来触发完整的信号。他们还发现了何时生长因子FGF停泊在受体处并激活它:

FGFR随后将一个磷酸基团添加到了正维持其在检查点的Grb2上。

磷酸化的Grb2与受体分离。

现在用它的内部信号结构域摆脱摆脱Grb2,FGFR能够改变结构域的形状从而通过磷酸化其他蛋白而向它们发送信号。

“生长因子实际上是将待速汽车挂上档,关闭它出发,”Ladbury说。相比于从零点磷酸化起动,在激活前FGFR加温似乎是细胞激活该信号更有效的途径。

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理由相信这1机制可以适应于其他的酪氨酸激酶受体蛋白,一类包括FGFR在内的通过磷酸化其他蛋白而激活信号级联反应的受体。还需要进一步的研究来解析这种可能性。

潜在的肿瘤抑制作用

他们的发现提供了一种可能的机制来解释膀胱癌和胃癌中存在的基因组缺失和黑色素瘤中的点突变为何促进了这些癌症。

在每一种情况下,编码FGFR内部信号结构域的基因部份受到了影响。如果该结构域异常,Grb2就不能结合它。“这可能致使FGFR信号被延续打开,”Ladbury说。

FGFR启动了MAPK信号通路,众所周知异常激活时会促进癌症。Ladbury和同事们鉴别了Grb2.的一种潜伏抑癌作用。

研究人员通过细胞生物学实验、生物物理与结构分析确定和证实了Grb2和FGFR的关系。“我为这一团队感到非常自豪,他们能够覆盖所有这些基础,提供了对一个系统的完全解释,”Ladbury指出。

Ladbury研究小组接下来将继续研究:

癌细胞是否偏向具有异常水平的Grb2,将影响FGFR信号的调控。

Grb2结合循环与释放循环的破坏如何致使了癌症。

FGFR磷酸化Grb2的机制。

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